肿瘤精准治疗--新靶点

随着社会的发展，生活条件的提高，以及自身健康意识的提高，在现有的医疗条件下，癌症仍是我国居民死亡的主要原因之一，根据国家癌症中心统计，2015年新发肿瘤病例约为429.16万例，平均每分钟有8个人诊断出癌症。

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 目前，恶性肿瘤的传统治疗手段包括手术、放疗、化疗等。对于早期或无转移患者，手术辅助放化疗可以有效延长总生存时间。对于晚期或转移患者放化疗依然是目前临床的主要手段，可有效延长部分患者的总生存时间，但治疗副作用大，给患者及家属带来巨大痛苦和经济压力。

 对于传统治疗无效的难治性患者或不愿接受传统方案的患者，靶向治疗为患者带来福音。DNA测序技术的全面进步为快速、廉价和可重复的探测肿瘤基因组技术铺平了道路，与相比传统治疗，基因检测指导个体化靶向治疗为癌症患者提供了新选择，但随着临床的广泛运用，其潜在的限制和不足也慢慢凸显：

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肿瘤精准治疗--新靶点如何解决基因检测存在的一些关键的、未解决的问题，十多年来，哥伦比亚大学化学与系统生物学教授安德里亚·卡利法诺（Andrea.Califano）博士带领的团队设计了一个创造性的解决方案，利用基因活性读数（基因表达谱或转录谱）开发了一套算法-VIPER算法（通过富集调控子对蛋白质活性进行虚拟推断），该算法可帮助确定细胞中最活跃的蛋白质，并提供单个样本中蛋白质的等级排序列表。揭示了癌症最关键的参与者-蛋白质，并将其与现有药物进行匹配，此技术已获得纽约州卫生部（NYS Department of Health）的认证。

 该技术通过对肿瘤组织进行全转录组测序，得到mRNA表达量，使用ARACNe（精确细胞网络重建算法）根据6449个调控蛋白及其靶基因表达的相互作用关系，重建精确的细胞网络，最终得到调节子 。将获得蛋白调节子及其表达量，通过VIPER算法反向推断调控其表达的蛋白质的活性。

使用这种方法可以系统地计算出细胞内的蛋白质活性，并识别主调控蛋白--“肿瘤检查点”。研究人员发现，这些有缺陷的蛋白通路（蛋白网络），通过计算蛋白活性匹配的靶向药物来抑制癌蛋白通路。

 基于基因组的癌症治疗方法是力图发掘患者肿瘤内所谓的可操控（可靶向）突变，卡利法诺团队开发的技术与之不同，它揭示了不规则蛋白质的层次结构，包括癌症的主谋--“肿瘤检查点”。卡利法诺教授将它定义为“主调控因子”，并认为它们是肿瘤形成的关键，使用药物（包括 FDA 批准的以及临床研究后期的化合物）可以使其失活。重要的是，研究人员发现，即使这些主调控因子无基因突变，也是同样可以通过药物干预来进行治疗。如，用于治疗 T 细胞 ALL（ 急性淋巴细胞白血病 ）的糖皮质激素。

通过蛋白层面进行肿瘤的精准治疗在生物技术领域上的一项重大突破，已经有一些诱人的迹象表明，其技术将有助于改善癌症精准医疗的现状。例如，最近在哥伦比亚大学开展的一项“N-of-1”临床研究，该入组了260名包含14种肿瘤亚型，且进行了多达七种的治疗方案失败后的肿瘤患者。研究小组提取患者部分肿瘤组织，在培养皿进行细胞培养或异种移植至小鼠体内，提供一个环境来测试来自算法的预测。

 结果表明，通过分析其异常活性蛋白可以预测出的多达五种不同药物可以对直接移植到免疫功能不全的小鼠中的肿瘤诱发客观反应，大约 60％的预测得到了的客观反应——病情稳定（没有肿瘤净生长），或肿块质量（重量）的整体下降。

卡利法诺教授通过该技术还发现了具有意想不到的抗癌潜力的药物，扩大了其蛋白质搜索算法的应用范围。可系统地寻找能够逆转不同类型肿瘤中的不同主调控因子活性谱的化合物，基于卡利法诺教授大量研究的成果表明，在各种类型的癌症中，主调控因子涵盖的蛋白质只有几百种。所以在未来，针对恶性肿瘤不同表观调控机制开展的分型施治将成为现实，为现有临床方案优化提供理论依据，为难治性恶性肿瘤患者选择有效方案提供指导，实现真正的“精准治疗”！

参考文献：

Nicole M. Davis, Ph.D .The Journal of Precision Medicine. Widening the path of precision cancer medicine. 2018; 24th April.